Αύξηση της Επιβίωσης για τις Γυναίκες με Πρώιμο Καρκίνο του Μαστού

Πέμπτη, 21 Δεκέμβριος 2006 04:05
Βασίλειος Μπαρμπούνης
Παθολόγος-Oγκολόγος, Αν. Διευθυντής
Β' Παθολογική Κλινική, ΑOΝΑ «O Αγιος Σάββας»
Oι αναστολείς της αρωματάσης, έχουν πέρα από κάθε αμφιβολία αποδείξει την αξία τους στον μεταστατικό αλλά και στον πρώιμο καρκίνο του μαστού. Η υπεροχή τους έναντι της ταμοξιφένης, έχει αποδειχτεί σε όλες τις μελέτες όπου έγινε σύγκριση των στεροειδικών ή μη στεροειδικών αναστολέων του ενζύμου αρωματάση, έναντι της ταμοξιφένης, ως θεραπείας δεύτερης ή πρώτης γραμμής για τον μεταστατικό καρκίνο του μαστού. Η υπεροχή αυτή διαπιστώθηκε και στην επικουρική ορμονοθεραπεία μετά από τη χειρουργική επέμβαση και τη χημειοθεραπεία σε ασθενείς με πρώιμο καρκίνο του μαστού.
Το ερώτημα το οποίο προκύπτει είναι εάν η ταμοξιφένη είναι πλέον άχρηστη ή εάν στο καινούριο περιβάλλον που διαμορφώνεται με τη χρήση των αναστολέων της αρωματάσης, η ταμοξιφένη έχει ακόμη να προσφέρει στις γυναίκες με πρώιμο καρκίνο του μαστού.
Εχουν διαμορφωθεί δύο προσεγγίσεις μέχρι σήμερα. Η πρώτη προσέγγιση είναι εκείνη που περιλαμβάνει τη χορήγηση αναστολέων της αρωματάσης για 5 έτη αμέσως μετά από την ολοκλήρωση της χημειο-ακτινοθεραπείας για τον πρώιμο καρκίνο του μαστού, ενώ η δεύτερη προσέγγιση περιλαμβάνει τη χορήγηση ταμοξιφένης για δύο έτη και ακολούθως τη χορήγηση αναστολέα της αρωματάσης για τρία έτη. Μέχρι στιγμής δεν υπάρχουν οριστικά αποτελέσματα για την καλύτερη πρακτική στο θέμα αυτό.
Στις διάφορες μελέτες έχει αποδειχτεί η υπεροχή των αναστολέων της αρωματάσης έναντι της ταμοξιφένης, είτε χορηγούμενων πέντε έτη συνεχώς, είτε με τη χορήγηση ταμοξιφένης για τα δύο πρώτα έτη και ακολούθως αναστολέα της αρωματάσης για τα επόμενα τρία έτη. Ενδεχομένως, το πρόβλημα θα λυθεί όταν ανακοινωθούν τα αποτελέσματα της μελέτης BIG1-98, όπου γίνεται σύγκριση 5 ετών ταμοξιφένης με 5 έτη λετροζόλης, συγκρινόμενα με δύο έτη ταμοξιφένης ακολουθούμενα από 3 έτη λετροζόλης, έναντι 2 ετών λετροζόλης ακολουθούμενων από 3 έτη ταμοξιφένης. Μέχρι την ανακοίνωση όμως αυτών των αποτελεσμάτων, δεν υπάρχει οριστική απάντηση σε αυτό το σημαντικό θέμα.
Ποια είναι όμως τα οφέλη της διαδοχικής ορμονοθεραπείας;
Χορηγώντας διαδοχικά δύο φάρμακα που δεν διαθέτουν διασταυρούμενη αντοχή μεταξύ τους, μπορούμε να βελτιώσουμε την αποτελεσματικότητα της επικουρικής θεραπείας. Στον μεταστατικό καρκίνο του μαστού, η εξεμεστάνη έχει αποδειχτεί ότι είναι αποτελεσματική μετά από τη χορήγηση ταμοξιφένης. Επίσης, δύο χρόνια επικουρικής χορήγησης ταμοξιφένης, έχουν αποδείξει ότι έχουν θετική συμβολή στην αποτροπή της υποτροπής και στην επιβίωση η οποία διαρκεί για αρκετό διάστημα μετά από τη διακοπή του φαρμάκου. Τέλος, φαίνεται πως το μέγιστο όφελος από τη χορήγηση ταμοξιφένης, αποδίδεται τα πρώτα δύο χρόνια. Επίσης, η χορήγηση ταμοξιφένης έχει θετική επίδραση στον μεταβολισμό των οστών απομακρύνοντας την έλευση της οστεοπόρωσης και θετική επίδραση στο λιπιδαιμικό προφίλ των ασθενών, ελαττώνοντας τα επίπεδα της χοληστερίνης. Κοντά, όμως, στα θετικά αποτελέσματα της διετούς χορήγησης ταμοξιφένης, υπάρχουν και τα αρνητικά, τα οποία είναι ότι το μέγιστο της αποτελεσματικότητάς της κορυφώνεται στα δύο πρώτα έτη της χορήγησής της και η συνέχιση της χορήγησής της έχει τον κίνδυνο ανάπτυξης θρομβοεμβολικών επεισοδίων και ανάπτυξης κακοηθειών από τη μήτρα.
Με αυτό το επιστημονικό υπόβαθρο, σχεδιάστηκε και εκτελέστηκε η μελέτη IES (Intergroup Exemestan Study) της οποίας τα ώριμα αποτελέσματα ανακοινώθηκαν στο πρόσφατο συνέδριο της Αμερικανικής Εταιρείας Κλινικής Oγκολογίας το 2006. Σε αυτή τη μεγάλη πολυκεντρική, πολυεθνική, κλινική μελέτη, η οποία ήταν προοπτική τυχαιοποιημένη και διπλή τυφλή, έλαβαν μέρος 4.724 ασθενείς, οι οποίοι τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν 2-3 χρόνια ταμοξιφένη και στη συνέχεια τυχαιοποιήθηκαν είτε να συνεχίσουν με ταμοξιφένη είτε να λάβουν εξεμεστάνη για άλλα 2-3 χρόνια μέχρι να συμπληρωθούν 5 χρόνια ορμονοθεραπείας.
Το κύριο σημείο αξιολόγησης, ήταν το χρονικό διάστημα χωρίς υποτροπή της νόσου, ενώ ένα δευτερεύον σημείο αξιολόγησης ήταν η ολική επιβίωση. Η διάμεση παρακολούθηση των ασθενών, όπως ανακοινώθηκε στο ASCO του 2006 από τον Richard Coombs ήταν 55,7 μήνες και περιλάμβανε περισσότερο από 2 χρόνια παρακολούθησης μετά από την ολοκλήρωση της θεραπείας. Oταν ανακοινώθηκαν τα αρχικά αποτελέσματα, 90% των ασθενών είχαν ολοκληρώσει τη θεραπεία τους. Τα αποτελέσματα αυτής της μεγάλης μελέτης αφορούσαν όλες τις ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν μέρος σε αυτή την κλινική δοκιμή, οι ασθενείς οι οποίες έλαβαν μετά από την ταμοξιφένη, εξεμεστάνη, παρουσίασαν βελτίωση της επιβίωσης χωρίς υποτροπή της νόσου τους και μείωση του κινδύνου επανεμφάνισής της κατά 24%, p=0,0001. Για την ομάδα εκείνη που είχε θετικούς οιστρογονικούς υποδοχείς/ή άγνωστους, τα αποτελέσματα ήταν τα ίδια με αυτά του συνολικού πληθυσμού της μελέτης, ενώ φάνηκε καθαρά ότι η προσθήκη της εξεμεστάνης, ελάττωνε τις τοπικές υποτροπές, ελάττωνε την εμφάνιση απομακρυσμένων μεταστάσεων και την εμφάνιση καρκίνου στον άλλο μαστό. Oσον αφορά στο δευτερεύον καταληκτικό σημείο της μελέτης, αλλά πολύ ουσιαστικό για τις γυναίκες με καρκίνο του μαστού, εάν δηλ. η εξεμεστάνη βελτίωνε την ολική επιβίωση, φάνηκε σύμφωνα με τα αποτελέσματα από όλες τις ασθενείς που έλαβαν μέρος, ότι υπήρχε μια διαφορά υπέρ της εξεμεστάνης, η οποία όμως δεν έφτανε να είναι στατιστικά σημαντική, ενώ αντίθετα όταν αναλύθηκαν οι ασθενείς που είχαν θετικούς ορμονικούς υποδοχείς ή άγνωστους, τότε φάνηκε πλέον ότι οι ασθενείς οι οποίες έλαβαν εξεμεστάνη είχαν κατά 17% μείωση του κινδύνου θανάτου από τη νόσο τους και αυτό ήταν πλέον στατιστικά σημαντικό (p=0,05).
Πιο αναλυτικά, η προσθήκη εξεμεστάνης για 2-3 έτη μετά από χορήγηση 2-3 ετών αρχικά ταμοξιφένης, ελαττώνει τον κίνδυνο θανάτου κατά 17%, ελαττώνει τον κίνδυνο υποτροπής κατά 25%, ελαττώνει τον κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου στον άλλο μαστό κατά 44% και ελαττώνει την πιθανότητα της απομακρυσμένης μετάστασης κατά 18%. Τα σημαντικά αυτά αποτελέσματα θα λάβουν την πραγματική τους διάσταση αφού εξεταστούν οι ανεπιθύμητες ενέργειες από τη συνδυασμένη αυτή ορμονοθεραπεία.
Από τα αποτελέσματα που προέκυψαν από αυτή τη μελέτη, έγινε σαφές ότι η χορήγηση εξεμεστάνης ήταν γενικώς καλά ανεκτή και οι ασθενείς οι οποίοι εγκατέλειψαν τη θεραπεία τους είτε λαμβάνοντας εξεμεστάνη είτε λαμβάνοντας ταμοξιφένη, ήταν και στις δύο ομάδες αριθμητικά παρόμοιοι. Oι σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν σπάνιες και φάνηκε ότι η διαδοχική αυτή θεραπεία από την ταμοξιφένη στην εξεμεστάνη ελάττωνε συνολικά τις ανεπιθύμητες ενέργειες και των δύο αυτών παραγόντων.
Εν συντομία, από τη μελέτη αυτή προέκυψε το συμπέρασμα ότι η εξεμεστάνη συνδέεται με λιγότερα γυναικολογικά επεισόδια, λιγότερα θρομβοεμβολικά επεισόδια και την ανάπτυξη λιγότερων άλλων πρωτογενών καρκίνων. Αντίθετα, η ταμοξιφένη συνδέεται με λιγότερα επεισόδια από το μυοσκελετικό σύστημα και λιγότερη οστεοπόρωση.
Συμπερασματικά, λοιπόν, μπορεί να λεχθεί ότι η στρατηγική αυτή χορήγησης δύο δραστικών φαρμάκων στον πρώιμο καρκίνο του μαστού, έχει ως αποτέλεσμα τη μείωση του κόστους, τη βελτίωση της ποιότητας ζωής, την ελάττωση εμφάνισης ανεπιθύμητων παρενεργειών και από τους δύο παράγοντες, και το βασικότερο και ουσιαστικότερο την αύξηση της επιβίωσης και την ελάττωση του κινδύνου θανάτου από την υποτροπή της νόσου. Μέχρι άλλες μεγάλες μελέτες, οι οποίες βρίσκονται σε εξέλιξη, να δώσουν οριστικές απαντήσεις στο ερώτημα του τρόπου χορήγησης των αναστολέων της αρωματάσης, η χορήγηση 2 ετών ταμοξιφένης αρχικά και στη συνέχεια 3 χρόνων εξεμεστάνης, φέρεται πως είναι μια πολύ καλή προσέγγιση επικουρικής ορμονοθεραπείας με σημαντικά οφέλη για τις γυναίκες με πρώιμο καρκίνο του μαστού.