Σάββατο, Μάιος 19, 2012
   
Text Size

Άρθρα Περιοδικών

Αύξηση της Επιβίωσης για τις Γυναίκες με Πρώιμο Καρκίνο του Μαστού

Βασίλειος Μπαρμπούνης
Παθολόγος-Oγκολόγος, Αν. Διευθυντής
Β' Παθολογική Κλινική, ΑOΝΑ «O Αγιος Σάββας»

Oι αναστολείς της αρωματάσης, έχουν πέρα από κάθε αμφιβολία αποδείξει την αξία τους στον μεταστατικό αλλά και στον πρώιμο καρκίνο του μαστού. Η υπεροχή τους έναντι της ταμοξιφένης, έχει αποδειχτεί σε όλες τις μελέτες όπου έγινε σύγκριση των στεροειδικών ή μη στεροειδικών αναστολέων του ενζύμου αρωματάση, έναντι της ταμοξιφένης, ως θεραπείας δεύτερης ή πρώτης γραμμής για τον μεταστατικό καρκίνο του μαστού. Η υπεροχή αυτή διαπιστώθηκε και στην επικουρική ορμονοθεραπεία μετά από τη χειρουργική επέμβαση και τη χημειοθεραπεία σε ασθενείς με πρώιμο καρκίνο του μαστού.

Βασίλειος ΜπαρμπούνηςΤο ερώτημα το οποίο προκύπτει είναι εάν η ταμοξιφένη είναι πλέον άχρηστη ή εάν στο καινούριο περιβάλλον που διαμορφώνεται με τη χρήση των αναστολέων της αρωματάσης, η ταμοξιφένη έχει ακόμη να προσφέρει στις γυναίκες με πρώιμο καρκίνο του μαστού.

Εχουν διαμορφωθεί δύο προσεγγίσεις μέχρι σήμερα. Η πρώτη προσέγγιση είναι εκείνη που περιλαμβάνει τη χορήγηση αναστολέων της αρωματάσης για 5 έτη αμέσως μετά από την ολοκλήρωση της χημειο-ακτινοθεραπείας για τον πρώιμο καρκίνο του μαστού, ενώ η δεύτερη προσέγγιση περιλαμβάνει τη χορήγηση ταμοξιφένης για δύο έτη και ακολούθως τη χορήγηση αναστολέα της αρωματάσης για τρία έτη. Μέχρι στιγμής δεν υπάρχουν οριστικά αποτελέσματα για την καλύτερη πρακτική στο θέμα αυτό.

Στις διάφορες μελέτες έχει αποδειχτεί η υπεροχή των αναστολέων της αρωματάσης έναντι της ταμοξιφένης, είτε χορηγούμενων πέντε έτη συνεχώς, είτε με τη χορήγηση ταμοξιφένης για τα δύο πρώτα έτη και ακολούθως αναστολέα της αρωματάσης για τα επόμενα τρία έτη. Ενδεχομένως, το πρόβλημα θα λυθεί όταν ανακοινωθούν τα αποτελέσματα της μελέτης BIG1-98, όπου γίνεται σύγκριση 5 ετών ταμοξιφένης με 5 έτη λετροζόλης, συγκρινόμενα με δύο έτη ταμοξιφένης ακολουθούμενα από 3 έτη λετροζόλης, έναντι 2 ετών λετροζόλης ακολουθούμενων από 3 έτη ταμοξιφένης. Μέχρι την ανακοίνωση όμως αυτών των αποτελεσμάτων, δεν υπάρχει οριστική απάντηση σε αυτό το σημαντικό θέμα.

Ποια είναι όμως τα οφέλη της διαδοχικής ορμονοθεραπείας;

Χορηγώντας διαδοχικά δύο φάρμακα που δεν διαθέτουν διασταυρούμενη αντοχή μεταξύ τους, μπορούμε να βελτιώσουμε την αποτελεσματικότητα της επικουρικής θεραπείας. Στον μεταστατικό καρκίνο του μαστού, η εξεμεστάνη έχει αποδειχτεί ότι είναι αποτελεσματική μετά από τη χορήγηση ταμοξιφένης. Επίσης, δύο χρόνια επικουρικής χορήγησης ταμοξιφένης, έχουν αποδείξει ότι έχουν θετική συμβολή στην αποτροπή της υποτροπής και στην επιβίωση η οποία διαρκεί για αρκετό διάστημα μετά από τη διακοπή του φαρμάκου. Τέλος, φαίνεται πως το μέγιστο όφελος από τη χορήγηση ταμοξιφένης, αποδίδεται τα πρώτα δύο χρόνια. Επίσης, η χορήγηση ταμοξιφένης έχει θετική επίδραση στον μεταβολισμό των οστών απομακρύνοντας την έλευση της οστεοπόρωσης και θετική επίδραση στο λιπιδαιμικό προφίλ των ασθενών, ελαττώνοντας τα επίπεδα της χοληστερίνης. Κοντά, όμως, στα θετικά αποτελέσματα της διετούς χορήγησης ταμοξιφένης, υπάρχουν και τα αρνητικά, τα οποία είναι ότι το μέγιστο της αποτελεσματικότητάς της κορυφώνεται στα δύο πρώτα έτη της χορήγησής της και η συνέχιση της χορήγησής της έχει τον κίνδυνο ανάπτυξης θρομβοεμβολικών επεισοδίων και ανάπτυξης κακοηθειών από τη μήτρα.

Με αυτό το επιστημονικό υπόβαθρο, σχεδιάστηκε και εκτελέστηκε η μελέτη IES (Intergroup Exemestan Study) της οποίας τα ώριμα αποτελέσματα ανακοινώθηκαν στο πρόσφατο συνέδριο της Αμερικανικής Εταιρείας Κλινικής Oγκολογίας το 2006. Σε αυτή τη μεγάλη πολυκεντρική, πολυεθνική, κλινική μελέτη, η οποία ήταν προοπτική τυχαιοποιημένη και διπλή τυφλή, έλαβαν μέρος 4.724 ασθενείς, οι οποίοι τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν 2-3 χρόνια ταμοξιφένη και στη συνέχεια τυχαιοποιήθηκαν είτε να συνεχίσουν με ταμοξιφένη είτε να λάβουν εξεμεστάνη για άλλα 2-3 χρόνια μέχρι να συμπληρωθούν 5 χρόνια ορμονοθεραπείας.

Το κύριο σημείο αξιολόγησης, ήταν το χρονικό διάστημα χωρίς υποτροπή της νόσου, ενώ ένα δευτερεύον σημείο αξιολόγησης ήταν η ολική επιβίωση. Η διάμεση παρακολούθηση των ασθενών, όπως ανακοινώθηκε στο ASCO του 2006 από τον Richard Coombs ήταν 55,7 μήνες και περιλάμβανε περισσότερο από 2 χρόνια παρακολούθησης μετά από την ολοκλήρωση της θεραπείας. Oταν ανακοινώθηκαν τα αρχικά αποτελέσματα, 90% των ασθενών είχαν ολοκληρώσει τη θεραπεία τους. Τα αποτελέσματα αυτής της μεγάλης μελέτης αφορούσαν όλες τις ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν μέρος σε αυτή την κλινική δοκιμή, οι ασθενείς οι οποίες έλαβαν μετά από την ταμοξιφένη, εξεμεστάνη, παρουσίασαν βελτίωση της επιβίωσης χωρίς υποτροπή της νόσου τους και μείωση του κινδύνου επανεμφάνισής της κατά 24%, p=0,0001. Για την ομάδα εκείνη που είχε θετικούς οιστρογονικούς υποδοχείς/ή άγνωστους, τα αποτελέσματα ήταν τα ίδια με αυτά του συνολικού πληθυσμού της μελέτης, ενώ φάνηκε καθαρά ότι η προσθήκη της εξεμεστάνης, ελάττωνε τις τοπικές υποτροπές, ελάττωνε την εμφάνιση απομακρυσμένων μεταστάσεων και την εμφάνιση καρκίνου στον άλλο μαστό. Oσον αφορά στο δευτερεύον καταληκτικό σημείο της μελέτης, αλλά πολύ ουσιαστικό για τις γυναίκες με καρκίνο του μαστού, εάν δηλ. η εξεμεστάνη βελτίωνε την ολική επιβίωση, φάνηκε σύμφωνα με τα αποτελέσματα από όλες τις ασθενείς που έλαβαν μέρος, ότι υπήρχε μια διαφορά υπέρ της εξεμεστάνης, η οποία όμως δεν έφτανε να είναι στατιστικά σημαντική, ενώ αντίθετα όταν αναλύθηκαν οι ασθενείς που είχαν θετικούς ορμονικούς υποδοχείς ή άγνωστους, τότε φάνηκε πλέον ότι οι ασθενείς οι οποίες έλαβαν εξεμεστάνη είχαν κατά 17% μείωση του κινδύνου θανάτου από τη νόσο τους και αυτό ήταν πλέον στατιστικά σημαντικό (p=0,05).

Πιο αναλυτικά, η προσθήκη εξεμεστάνης για 2-3 έτη μετά από χορήγηση 2-3 ετών αρχικά ταμοξιφένης, ελαττώνει τον κίνδυνο θανάτου κατά 17%, ελαττώνει τον κίνδυνο υποτροπής κατά 25%, ελαττώνει τον κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου στον άλλο μαστό κατά 44% και ελαττώνει την πιθανότητα της απομακρυσμένης μετάστασης κατά 18%. Τα σημαντικά αυτά αποτελέσματα θα λάβουν την πραγματική τους διάσταση αφού εξεταστούν οι ανεπιθύμητες ενέργειες από τη συνδυασμένη αυτή ορμονοθεραπεία.

Από τα αποτελέσματα που προέκυψαν από αυτή τη μελέτη, έγινε σαφές ότι η χορήγηση εξεμεστάνης ήταν γενικώς καλά ανεκτή και οι ασθενείς οι οποίοι εγκατέλειψαν τη θεραπεία τους είτε λαμβάνοντας εξεμεστάνη είτε λαμβάνοντας ταμοξιφένη, ήταν και στις δύο ομάδες αριθμητικά παρόμοιοι. Oι σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν σπάνιες και φάνηκε ότι η διαδοχική αυτή θεραπεία από την ταμοξιφένη στην εξεμεστάνη ελάττωνε συνολικά τις ανεπιθύμητες ενέργειες και των δύο αυτών παραγόντων.

Εν συντομία, από τη μελέτη αυτή προέκυψε το συμπέρασμα ότι η εξεμεστάνη συνδέεται με λιγότερα γυναικολογικά επεισόδια, λιγότερα θρομβοεμβολικά επεισόδια και την ανάπτυξη λιγότερων άλλων πρωτογενών καρκίνων. Αντίθετα, η ταμοξιφένη συνδέεται με λιγότερα επεισόδια από το μυοσκελετικό σύστημα και λιγότερη οστεοπόρωση.

Συμπερασματικά, λοιπόν, μπορεί να λεχθεί ότι η στρατηγική αυτή χορήγησης δύο δραστικών φαρμάκων στον πρώιμο καρκίνο του μαστού, έχει ως αποτέλεσμα τη μείωση του κόστους, τη βελτίωση της ποιότητας ζωής, την ελάττωση εμφάνισης ανεπιθύμητων παρενεργειών και από τους δύο παράγοντες, και το βασικότερο και ουσιαστικότερο την αύξηση της επιβίωσης και την ελάττωση του κινδύνου θανάτου από την υποτροπή της νόσου. Μέχρι άλλες μεγάλες μελέτες, οι οποίες βρίσκονται σε εξέλιξη, να δώσουν οριστικές απαντήσεις στο ερώτημα του τρόπου χορήγησης των αναστολέων της αρωματάσης, η χορήγηση 2 ετών ταμοξιφένης αρχικά και στη συνέχεια 3 χρόνων εξεμεστάνης, φέρεται πως είναι μια πολύ καλή προσέγγιση επικουρικής ορμονοθεραπείας με σημαντικά οφέλη για τις γυναίκες με πρώιμο καρκίνο του μαστού.


 

Λεύκωμα ΑμεΑ 2006

Λεύκωμα ΑμεΑ 2006

Στις 29 Σεπτεμβρίου 2006 ο Δήμος Eρυθρών Aττικής σε συνεργασία με την Ελληνική Εταιρεία Μαστολογίας πραγματοποίησε ενημερωτική εκδήλωση για το κοινό του Δήμου, με θέμα: «Ενημέρωση για την προστασία από τον καρκίνο του μαστού που απειλεί την υγεία και τη ζωή όλων μας».
Στην εκδήλωση μίλησαν η Πρόεδρος της Εταιρείας, Καθηγήτρια Πανεπιστημίου Αθηνών, Γυναικολόγος-Ειδ. Μαστολόγος, κα Λυδία Ιωαννίδου-Μουζάκα που ανέπτυξε το θέμα: «Επιδημιολογία, κλινικές και παρακλινικές εξετάσεις και χειρουργική αντιμετώπιση του καρκίνου τού μαστού», και η Παθολόγος-Oγκολόγος και μέλος της Ελληνικής Εταιρείας Μαστολογίας, κα Σαββούλα Μάλλιου, που ανέπτυξε το θέμα: «Προφυλακτική θεραπεία με φάρμακα».

 

Στις 9 Νοεμβρίου 2006 η Πρόεδρος της Ελληνικής Εταιρείας Μαστολογίας, Καθηγήτρια Πανεπιστημίου Αθηνών, Γυναικολόγος-Ειδ. Μαστολόγος, κα Λυδία Ιωαννίδου-Μουζάκα, συμμετείχε στην Ημερίδα για το κοινό με θέμα: «Νεότερα Δεδομένα στη διάγνωση και θεραπευτική αντιμετώπιση του καρκίνου του μαστού και του πνεύμονα», που διοργάνωσε το Β' Παθολογικό Oγκολογικό Τμήμα του Αντικαρκινικού Νοσοκομείου Θεσσαλονίκης «Θεαγένειο», το Nοσοκομείο Σερρών, ο Ιατρικός Σύλλογος Σερρών και ο Σύλλογος Καρκινοπαθών Σερρών. Η Καθηγήτρια κ. Μουζάκα ανέπτυξε για το κοινό το θέμα, με τίτλο «Παρακλινικές εξετάσεις για τον καρκίνο του μαστού».

 

   

Προγνωστικοί και Προβλεπτικοί Δείκτες του Καρκινώματος του Μαστού (1ο μέρος)

Ιωάννης Κωστόπουλος
Iατρός Παθολογοανατόμος
Εργαστήριο Γεν. Παθολογίας και
Παθολογικής Ανατομικής ΑΠΘ

O καρκίνος του μαστού παρουσιάζει σημαντική ετερογένεια ως προς την εξέλιξη. Η ετερογένεια αυτή φαίνεται να επηρεάζεται από διάφορους παράγοντες επικινδυνότητας, όπως η φυλή, η δίαιτα, η ηλικία, το περιβάλλον και η συγκεντρωτική έκθεση στα οιστρογόνα, από τα επίπεδα των αυξητικών παραγόντων, την ικανότητα διηθητικής ανάπτυξης, το μεταστατικό δυναμικό και από άλλους πολύπλοκους μοριακούς μηχανισμούς και συστήματα που αφορούν στις οδούς διαβίβασης του μηνύματος και τη διαδρομή της κυτταρικής επιβίωσης.

Είναι ευρέως αποδεκτό ότι η γνώση των διάφορων μοριακών παραγόντων και η κατανόηση των μηχανισμών της μεταξύ τους αλληλοεπίδρασης θα μπορούσε να οδηγήσει στη δημιουργία υποκατηγοριών ασθενών με βάση την έκφραση ή μη ενός συγκεκριμένου συνόλου δεικτών ή ακόμη και μεμονωμένων, ικανών να καθορίζουν τον βαθμό επικινδυνότητας για υποτροπή της νόσου με μελλοντικό στόχο την επίτευξη της εξατομικευμένης θεραπείας.

Ιωάννης ΚωστόπουλοςΚατά τον Allred1, οι προγνωστικοί παράγοντες (prognostic factors), ήτοι τα κλινικά και τα ιστολογικά ευρήματα που αναγνωρίζονται στους ασθενείς με καρκίνο ή οι μοριακοί δείκτες που ανιχνεύονται ιδιαίτερα στους όγκους, είναι ικανοί να καθορίζουν τη βιολογική συμπεριφορά της νόσου εκφράζοντας στατιστικώς τις πιθανότητες τόσο της υποτροπής της νόσου όσο και της επιβίωσης του ασθενούς. Oι προβλεπτικοί παράγοντες (predictive factors) από την άλλη πλευρά εκφράζουν τις πιθανότητες της ανταπόκρισης των όγκων σε ειδικά πρωτόκολλα συμπληρωματικής θεραπείας. Η ανίχνευση και η αξιολόγηση των προγνωστικών και προβλεπτικών παραγόντων ακολουθεί την αρχική χειρουργική αντιμετώπιση και γίνεται πάντοτε πριν από οποιαδήποτε χορήγηση συμπληρωματικής θεραπείας. Η αλήθεια είναι ότι μετά από 20 χρόνια συνεχούς έρευνας προς αυτή την κατεύθυνση μόνον λίγοι δείκτες μπορούν να χρησιμοποιούνται με ασφάλεια για τον καθορισμό από τη μία πλευρά της ελεύθερης νόσου χρονικής διάρκειας (disease-free time) ή και του ολικού χρόνου επιβίωσης (overall survival time) χωρίς λήψη θεραπείας και από την άλλη να προβλέπουν την απάντηση σε συγκεκριμένο θεραπευτικό σχήμα.

Oι τρέχοντες σταθεροί προγνωστικοί παράγοντες που χρησιμοποιούνται στις ΗΠΑ σύμφωνα με την αναθεώρηση του Clark (2001)2 είναι: η κατάσταση των μασχαλιαίων λεμφαδένων (involved axillary node status)3, ο ιστολογικός υπότυπος και το μέγεθος του όγκου4, η διαβάθμιση της πυρηνικής ατυπίας (nuclear grade)5, η καταμέτρηση της μιτωτικής δραστηριότητας (measure of cellular proliferation)6 και ο προσδιορισμός των ορμονικών υποδοχέων (determination of ER and PR status)7. Oι περισσότερο χρήσιμοι προβλεπτικοί παράγοντες είναι: ER, PR και Her-2/neu ή c-erbB-2.

Ενας μεγάλος αριθμός δυνητικά προγνωστικών δεικτών σχετιζόμενων με τις βιολογικές διεργασίες των καρκινικών κυττάρων, έχει ευρέως διερευνηθεί. Oι νέες τεχνολογικές μέθοδοι και τα εξειδικευμένα κατάλληλα όργανα προσδιορισμού έχουν σαφώς συνεισφέρει στην αναλυτική προσέγγιση διάφορων γονιδίων και των παραγόμενων πρωτεϊνών. Oι συστάσεις για χρησιμοποίηση μοριακών δεικτών στον καρκίνο του μαστού είναι συντηρητικές και μόνο λίγοι δείκτες έχουν επαρκές «υψηλό επίπεδο απόδειξης» (high level of evidence) ώστε να εξασφαλίζουν σταθερά συμπεράσματα8. Τρεις βασικές παράμετροι, ήτοι η χρησιμότητα (utility), το εύρος (magnitude) και η αξιοπιστία (reliability), αποτελούν τις σταθερές για την αξιολόγηση ενός δείκτη. Επιπλέον, ζητήματα τεχνικής φύσης που αφορούν είτε στην αναπαραγωγιμότητα και ερμηνεία των ευρημάτων είτε στον αναλυτικό καθορισμό της οριακής τιμής (cutoff) για τις μετρήσεις των επιπέδων των δεικτών, θέτουν ερωτήματα ή αμφισβητήσεις σχετικά με την υιοθέτηση ορισμένων συστημάτων μέτρησης. Μερικοί μοριακοί δείκτες έχουν αποκλειστική προγνωστική ή προβλεπτική σημασία, ενώ η πλειονότητα των δεικτών φαίνεται να ανήκει στην ομάδα των παραγόντων με μικτή αντιστοίχηση σε προγνωστικό και προβλεπτικό επίπεδο. Επί παραδείγματι, η έκφραση των υποδοχέων ER υποδηλώνει από τη μία πλευρά πτωχή ευνοϊκή πρόγνωση και από την άλλη σημαντική ανταπόκριση στην ορμονική θεραπεία. Η υπερέκφραση του δείκτη Her-2/neu σχετίζεται με κακή βιολογική συμπεριφορά, ενώ είναι ισχυρός προβλεπτικός παράγοντας όσον αφορά στην απάντηση στη θεραπεία με trastuzumab.

Ιωάννης Κωστόπουλος

Η αναγνώριση/ταυτοποίηση ενός παράγοντα ως προγνωστικού δείκτη καθορίζεται από το εύρος της χρησιμοποίησής του που προκύπτει από τη διαφορά στην έκβαση της νόσου μεταξύ των ασθενών που εκφράζουν τον εν λόγω δείκτη και των ασθενών που δεν τον εκφράζουν. Oι Henry και Hayes8 έχουν διακρίνει αυθαίρετα τους προγνωστικούς δείκτες σε αδύναμους, μέτριους και ισχυρούς σε αντιστοιχία προς τις τιμές <1,5, 1,5-2 και >2 του πηλίκου κινδύνου (hazard ratio). Και οι προβλεπτικοί δείκτες μπορεί να ταξινομούνται ως αδύναμοι, μέτριοι και ισχυροί με βάση τη «σχετική προβλεπτική αξία» (relative predictive value/RPV), δηλ. τον λόγο της πιθανής απάντησης στη θεραπεία μεταξύ του ασθενούς με θετικό τον δείκτη και ενός ασθενούς με τον ίδιο δείκτη αρνητικό. Oι δείκτες για να είναι χρήσιμοι στην κλινική πράξη θα πρέπει η εκτίμηση του εύρους τους να είναι αναπαραγώγιμη και αξιόπιστη. Στηριζόμενοι στην προϋπόθεση αυτή, οι περισσότεροι ερευνητές συγκλίνουν στην άποψη ότι η κλινική χρησιμότητα ενός δείκτη αναδεικνύεται από τη διαφορά της βιολογικής συμπεριφοράς μεταξύ ασθενών με θετικό δείκτη και ασθενών με τον ίδιο δείκτη αρνητικό που πρέπει να είναι στατιστικώς σημαντική (p<0,05). Η στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ των επιλεγμένων προς μελέτη πληθυσμών καταδεικνύει ότι οι παρατηρούμενες διαφορές δεν είναι αποτέλεσμα απλής σύμπτωσης. Από την άλλη πλευρά, το εύρημα αυτό από μόνο του δεν συνάδει με κλινική χρησιμότητα και η τιμή p<0,05 δεν αντανακλά πάντα και αξιοπιστία του δείκτη. Είναι γνωστό ότι αν και κρίνεται απαραίτητος ο καθορισμός στατιστικά σημαντικών διαφορών στην έκβαση της νόσου σε σχέση με τους μοριακούς δείκτες, εντούτοις οι διαφορές αυτές από μόνες τους δεν φαίνεται να υποδηλώνουν κλινική χρησιμότητα. Επιπροσθέτως, εκτός των οδηγιών για το πότε χρησιμοποιείται ένας μοριακός δείκτης και ποιο είναι το αποτέλεσμα του εύρους του, θα πρέπει να ακολουθείται από τεχνικής πλευράς αξιόπιστη και αναπαραγώγιμη μεθοδολογία με κατάλληλο σχεδιασμό στην εκτέλεση των εξετάσεων ώστε να αποδίδεται κλινική σημασία στην ακριβή ανίχνευση της έκφρασής του. Τα προβλήματα που παρουσιάζονται στην ανίχνευση των διάφορων δεικτών αφορούν τεχνικές και αναλυτικές αδυναμίες ή και ατέλειες στον σχεδιασμό των πρωτοκόλλων εκτίμησης, με αποτέλεσμα να περιορίζεται αισθητά η χρησιμοποίηση νέων δεικτών στην καθημερινή κλινική πράξη9. Oι τεχνικές δυσκολίες αφορούν στην πτωχή ευαισθησία, ειδικότητα και αναπαραγωγιμότητα των μεθόδων, καθώς και στις διαφορές μεταξύ των διαφορετικών χρησιμοποιούμενων αντιδραστηρίων στην ανίχνευση ενός συγκεκριμένου δείκτη. Μια σταθερή μεθοδολογία ανίχνευσης επίσης δεν έχει καθοριστεί στους δύο ευρέως χρησιμοποιούμενους δείκτες, δηλ. τους ER και Her-2/neu. Δύο είναι τα σημαντικά ερωτήματα που πρέπει να τεθούν. Κατά πρώτο λόγο ποια είναι η μέθοδος και κατά δεύτερο εάν η επιλεγμένη μέθοδος έχει τεχνική και αναλυτική προοπτική. Η μέτρηση του δείκτη Her-2/neu μπορεί να γίνεται είτε περιφερικά μέσω της ανίχνευσης της παραγόμενης πρωτεΐνης με ανοσοϊστοχημικές, ενζυματικές και Western blotting τεχνικές είτε με τον υπολογισμό του RNA με τη μέθοδο Northern blotting και την RT-PCR ή κεντρικά καταδεικνύοντας την ενίσχυση του DNA (καταμέτρηση των αντιγράφων του γονιδίου Her-2/neu) με τον φθορίζοντα in situ υβριδισμό (FISH). Τα αποτελέσματα των δεικτών πολλές φορές δεν συμπίπτουν μεταξύ τους λόγω της διαφορετικής χρησιμοποιούμενης μεθόδου και τεχνικής. Αλλωστε, έγκειται στον ερευνητή να κρίνει ποια μεθοδολογία θα ακολουθήσει και πώς θα την εκτελέσει. Σχετικά με την ανοσοϊστοχημική διερεύνηση του Her-2/neu τα υψηλά ποσοστά ψευδών θετικών ή ψευδών αρνητικών αποτελεσμάτων φαίνεται να οφείλονται στην αραίωση του αντισώματος και στη μέθοδο ανάδειξης των αντιγόνων (antigen retrieval methods) που επιλέγονται. Σε μια συγκριτική μελέτη ανίχνευσης του Her-2/neu τα ευρήματα μεταξύ της ανοσοϊστοχημικής και FISH μεθόδου συμφωνούν στο 65% των περιπτώσεων10. Σε μια άλλη συγκριτική μελέτη μεταξύ τοπικών εργαστηρίων και ενός μεγάλου κεντρικού, η ανίχνευση του Her-2/neu ανοσοϊστοχημικά με τη χρησιμοποίηση του HercepTestTM (DakoCytomation, Glostrup, Denmark) έδειξε συμφωνία αποτελεσμάτων σε ποσοστό 81,6%, ενώ με την μέθοδο FISH το ποσοστό έφτασε έως 88,1%11. Ως εκ τούτου με τη χρησιμοποίηση διαφορετικών μεθόδων ή της ίδιας μεθόδου από διαφορετικά εργαστήρια μπορεί να προκύπτουν σημαντικές διαφορές στην εκτίμηση του Her-2/neu. Για τον λόγο αυτό, ομάδες ειδικών προσπαθούν να συντάξουν έναν εύχρηστο οδηγό με αποτέλεσμα την καθιέρωση ενιαίας μεθοδολογίας και απλουστευμένης ερμηνείας των ευρημάτων σχετικά με τη διερεύνηση των δεικτών ER και Her-2/neu. Η αξιολόγηση του ανοσοϊστοχημικού αποτελέσματος σχετικά με τους δείκτες ER και Her-2/neu παρουσιάζει διαφορές τόσο μεταξύ παρατηρητών του ίδιου εργαστηρίου όσο και μεταξύ παρατηρητών διαφορετικών Παθολογοανατομικών μονάδων12. Αυτοματοποιημένα και ημι-αυτοματοποιημένα συστήματα μέτρησης φαίνεται να έχουν υψηλή ακρίβεια και αναπαραγωγιμότητα. Το σύστημα ACIS (Automated Cellular Imaging System)13 της Chroma Vision (San Capistrano, CA, USA) θεωρείται αξιόπιστο, ταχύ και ανέξοδο. Ανεξαρτήτως της χρησιμοποιούμενης μεθόδου ο παρατηρητής υποχρώνεται να επιλέξει ορισμένες τιμές ή επίπεδα τα οποία θα του επιτρέψουν να διακρίνει το θετικό από το αρνητικό αποτέλεσμα. Πάντως, δεν υπάρχει συμφωνία για ένα ενδεδειγμένο σύστημα καθορισμού των οριακών τιμών (cutoff points) και ως εκ τούτου οι μελέτες για τον ίδιο προγνωστικό ή προβλεπτικό δείκτη διαφέρουν ως προς τη χρησιμοποίηση του ιδανικού οριακού επιπέδου14. Oι οριακές τιμές καθορίζονται είτε αυθαίρετα είτε με βάση τα υπάρχοντα δεδομένα. Η προσέγγιση της οριακής τιμής μπορεί να γίνει χρησιμοποιώντας 2 σταθερές αποκλίσεις (standard deviations, SD+2) πέραν της μέσης φυσιολογικής τιμής. Ενας άλλος τρόπος είναι η χρησιμοποίηση του ορίου ανίχνευσης που θέτει η ίδια η διαδικασία της χρώσης ως τεχνική παράμετρος για την αποκάλυψη του παράγοντα. Εξάλλου μπορεί για την ανίχνευση ενός νέου δείκτη να εφαρμοστεί η οριακή τιμή ενός ήδη χρησιμοποιηθέντος πρωτοκόλλου για άλλον δείκτη. Oι οριακές τιμές που βασίζονται σε δεδομένα σχετικά με την έκβαση των ασθενών θεωρούνται οι περισσότερο ακριβείς.

Αν και θεωρείται ότι οι ασθενείς με αρνητικούς οιστρογονικούς υποδοχείς παρουσιάζουν ελαφρώς καλύτερη απάντηση στη χημειοθεραπεία, εντούτοις αυτή η παράμετρος φαίνεται στην κλινική πράξη να μην έχει την ίδια σημαντική προβλεπτική αξία που έχουν οι θετικοί ER (σταθερός προβλεπτικός δείκτης για την ορμονική θεραπεία). Μία άλλη μορφή οιστρογονικών υποδοχέων, οι ER-β, φαίνεται σε σχέση με τους ER-α να έχουν διαφορετική απάντηση στην αντιορμονική θεραπεία και ως εκ τούτου δημιουργούν ερωτηματικά όσον αφορά στην κλινική τους σημασία στο καρκίνωμα μαστού. Τους ER-β εκφράζουν περισσότερο συχνά οι όγκοι που φέρουν μετάλλαξη στο γονίδιο BRCA1 παρά οι σποραδικοί όγκοι οι οποίοι όταν τους εκφράζουν συνδέονται με καλύτερη βιολογική συμπεριφορά μετά από τη χορήγηση tamoxifen15,16. O προσδιορισμός των ορμονικών υποδοχέων ER/PR με ανοσοϊστοχημικές μεθόδους σε τομές παραφίνης αποτελεί την πλέον διαδεδομένη εξέταση που εφαρμόζεται σήμερα στο καρκίνωμα του μαστού. Η ανοσοϊστοχημική ανίχνευση των ER/PR (πυρηνική χρώση) αναδεικνύει τον βαθμό θετικότητας του καρκινώματος του μαστού με ημιποσοτική μέτρηση (H-score: ποσοστό θετικών νεοπλασματικών κυττάρων x ένταση της χρωστικής αντίδρασης). Oι κλινικοί Oγκολόγοι αποφασίζουν συχνά τη χορήγηση αντιορμονικής θεραπείας στηριζόμενοι στην έκφραση μόνον των ER. Πάντως, και η έκφραση των PR έχει προβλεπτική σημασία και τούτο φαίνεται από το γεγονός ότι όγκοι με ανοσοφαινότυπο ER+/PR+ απαντούν συχνότερα στη θεραπεία με tamoxifen παρά οι όγκοι με ανοσοφαινότυπο ER+/PR- οι οποίοι με τη σειρά τους παρουσιάζουν πολύ καλύτερη θεραπευτική ανταπόκριση συγκριτικά με τους σχετικά σπάνιους ER-/PR+ όγκους.

O υποδοχέας Her-2/neu (c-erbB2) μαζί με τον υποδοχέα του επιδερμιδικού αυξητικού παράγοντα EGFR, γνωστό ως Her-1/neu ή c-erbB1 και δύο άλλους ομόλογους υποδοχείς που ονομάζονται Her-3/neu (c-erbB3) και Her-4/neu (c-erbB4) απαρτίζουν την τετραμελή οικογένεια του EGFR. Η οικογένεια των Hers με κύριο εκπρόσωπο τον EGFR και τους αντίστοιχους προσδέτες (ligands), φαίνεται να αποτελεί τη συχνότερα εμπλεκόμενη οικογένεια υποδοχέων αυξητικών παραγόντων στην καρκινογένεση του ανθρώπου. Το πρωτο-ογκογονίδιο Her-2/neu ανακαλύφθηκε τη δεκαετία του '80 από τρεις ανεξάρτητες, διαφορετικές μεταξύ τους ερευνητικές προσεγγίσεις. Το ογκογονίδιο neu ταυτοποιήθηκε ως ένα μετασχηματίζον (transforming) γονίδιο στα νευροβλαστώματα των εμβρύων αρουραίων. Το c-erbB2 και το Her-2 είναι ανθρώπινα γονίδια τα οποία ταυτοποιήθηκαν κατ' αναλογία του ρετροϊικού γονιδίου v-erbB. Περαιτέρω ανάλυση των γενετικών ακολουθιών και της χαρτογράφησης των χρωμοσωμάτων έδειξε ότι τα γονίδια neu, Her-2 και c-erbB2 είναι ταυτόσημα17. Το γονίδιο Her-2/neu εδράζεται στο χρωμόσωμα 17q21 και κωδικοποιεί την παραγωγή μιας πρωτεΐνης με ΜΒ 185kD και με τυροσινοκινασική δράση. Η εν λόγω πρωτεΐνη έχει ένα εξωκυττάριο, ένα διαμεμβρανικό και ένα κυτταροπλασμικό τμήμα. Στο τελευταίο αποδίδεται η τυροσινοκινασική δράση. Αν και ο μηχανισμός ενεργοποίησης του Her-2/neu δεν έχει γίνει πλήρως κατανοητός φαίνεται ότι επιτυγχάνεται μέσω του σχηματισμού ετεροδιμερών με τα άλλα μέλη της ίδιας οικογένειας ή συμβαίνει με αυτόματη δημιουργία ομοδιμερών. Μέχρι σήμερα δεν έχει εξακριβωθεί ένας προσδέτης (ligand) ικανός να συνδέεται απευθείας στον υποδοχέα Her-2/neu, ενώ υπάρχει μια κατηγορία πεπτιδίων κάτω από την ονομασία NDF (neu differentiation factors) ή heregulins που συνδέονται με τους υποδοχείς Her-3 και Her-4 και επάγουν έμμεσα την ενεργοποίηση (ετεροδιμερική σύνδεση) του Her-2/neu. Κατά τον ίδιο τρόπο, με σχηματισμό ετεροδιμερών, μπορεί να επέλθει η ενεργοποίηση του Her-2/neu όταν ο EGFR συνδέεται με τους EGF και TGF-α (transforming growth factor-α).

Υπό φυσιολογικές συνθήκες χαμηλά επίπεδα έκφρασης της πρωτεΐνης Her-2/neu ανιχνεύονται ανοσοϊστοχημικά σε ποικίλους εμβρυϊκούς και ενήλικου τύπου επιθηλιακούς ιστούς του γαστρεντερικού, του αναπνευστικού και του ουρογενετικού συστήματος.

(Συνέχεια στο επόμενο τεύχος...)

   

Πώς Βοηθά η Κυτταρολογική Εξέταση στις Παθήσεις του Μαστού;

Τι είναι καρκίνος;

Καρκίνος είναι άτυπος και ανεξέλεγκτος πολλαπλασιασμός κυττάρων που εκτοπίζουν τους υγιείς ιστούς του σώματος. Μία από τις εξετάσεις που μπορεί να επισημάνει την ύπαρξή του ή να την αποκλείσει είναι η κυτταρολογική εξέταση. Ανάλογα με την εντόπιση του καρκίνου στο συγκεκριμένο όργανο, έχουμε και διάφορους καρκίνους, όπως μαστού, μήτρας, ωοθηκών κ.λπ.

Η έγκαιρη διάγνωση σώζειΠώς θα υποψιαστούμε τον καρκίνο του μαστού;

Ενα ογκίδιο στην ψηλάφηση, μια διόγκωση διάχυτη του μαστού, ένα έκκριμα από τη θηλή (κυρίως το αιματηρό), αλλαγή της όψης, της χροιάς και του μεγέθους της θηλής, μπορεί να είναι ενδείξεις καρκίνου του μαστού. Τα σημάδια αυτά, όμως, δεν είναι αποδείξεις για καρκίνο. Εάν διαπιστώσουμε κάτι από αυτά που αναφέραμε, τότε θα πρέπει να απευθυνθούμε στον ειδικό ιατρό που θα μας εξετάσει και θα συστήσει τις κατάλληλες εξετάσεις, μια από τις οποίες είναι και η κυτταρολογική εξέταση του εκκρίματος ή της παρακέντησης του ογκιδίου.

Θεραπεύεται ο καρκίνος του μαστού;

Ναι, αν διαγνωστεί έγκαιρα.

Γιατί είναι τόσο απαραίτητη η έγκαιρη διάγνωση;

Επειδή ο καρκίνος εξελίσσεται σταδιακά, είναι καλύτερα να τον εντοπίσουμε σε μικρό μέγεθος. Oσο πιο μικρό είναι το μέγεθος του καρκίνου τόσο καλύτερη είναι η αντιμετώπισή του και τόσο μεγαλύτερη η επιβίωση της γυναίκας. Oγκίδιο μικρότερο του 1εκ. έχει μεγάλη πιθανότητα ίασης. Oταν ανακαλυφθούν άτυπα κύτταρα στον μαστό, πριν εξαλλαγούν σε καρκινικά (προκαρκινικό στάδιο), έχουμε πλήρη ίαση.Η θεραπεία στα προχωρημένα στάδια είναι δύσκολη και πολλές φορές αδύνατη. Γι' αυτό χρειάζεται τακτικός έλεγχος του μαστού για να εντοπιστεί ο καρκίνος στη γένεσή του.

Πώς γίνεται η σωστή διάγνωση των παθήσεων του μαστού;

Αυτή γίνεται με τον συνδυασμό μερικών εξετάσεων, όπως είναι η τριπλή εξέταση ρουτίνας (κλινική εξέταση, μαστογραφία, παρακέντηση με κυτταρολογική εξέταση) από έναν ειδικό ιατρό, τον μαστολόγο, που μπορεί να είναι είτε γυναικολόγος είτε χειρουργός, αλλά θα πρέπει να έχει ειδική εκπαίδευση και να ασχολείται κατά το πλείστον με τον μαστό. O μαστολόγος, αφού πάρει ένα λεπτομερές ιστορικό, θα κάνει την ψηλάφηση (κλινική εξέταση) και κατά την κρίση του θα συμπληρώσει την εξέταση με άλλες εξετάσεις, όπως μαστογραφία, υπέρηχοι, γαλακτογραφία, παρακέντηση και κυτταρολογική εξέταση.

Πώς γίνεται η κυτταρολογική εξέταση στον μαστό;

Κυτταρολογική εξέταση στον μαστό γίνεται βασικά με τρεις τρόπους:

Α. στο έκκριμα της θηλής - αν υπάρχει

Β. σε υλικό παρακέντησης με λεπτή βελόνα από ψηλαφητό, ή μη, ογκίδιο. Η παρακέντηση είναι μια διαδικασία απλή και ανώδυνη, όπως η λήψη αίματος, με την οποία λαμβάνουμε υλικό για κυτταρολογική εξέταση από ένα συγκεκριμένο σημείο μέσα στον μαστό που μπορεί να είναι είτε ψηλαφητό ογκίδιο, είτε ακτινολογική ανωμαλία που την έχει εντοπίσει η μαστογραφία ή οι υπέρηχοι και τέλος

Γ. στο αποτύπωμα του ογκιδίου στο χειρουργείο, ή πολύ σπάνια, στο αποτύπωμα από εξωτερική πληγή στο δέρμα ή τη θηλή του μαστού

Το υλικό που λαμβάνεται με τις παραπάνω μεθόδους αφού επιστρωθεί σε πλακίδιο και χρωματιστεί, εξετάζεται στο μικροσκόπιο από τον/την κυτταρολόγο.

Τι προσφέρει η Κυτταρολογία στις παθήσεις του μαστού;

Βασικά θέτει ή επιβεβαιώνει μια διάγνωση. Το γεγονός αυτό είναι πολύ σημαντικό για την ασθενή για να γνωρίζει προεγχειρητικά τι έχει και τι πρόκειται να της γίνει. Aνάλογα με τη διάγνωση, αρνητική ή θετική για κακοήθεια, διαφοροποιείται η περαιτέρω αγωγή. Εκτός όμως από τη διάγνωση η κυτταρολογική εξέταση σήμερα προσφέρει και στην πρόγνωση του καρκίνου του μαστού με τον προσδιορισμό διάφορων προγνωστικών παραγόντων.

Τι σημαίνει πρόγνωση;

Σε όλους τους καρκίνους η έκβαση δεν είναι η ίδια δηλ. η γυναίκα έχει διαφορετική επιβίωση. Oρισμένοι τύποι καρκίνου πολλαπλασιάζονται πιο γρήγορα, είναι δηλ. πιο «άγριοι» και χρειάζονται διαφορετική, πιο επιθετική, αντιμετώπιση μετά από την εγχείρηση, ενώ άλλοι είναι πιο ήπιοι και χρειάζονται ηπιότερους χειρισμούς. Η έκβαση του καρκίνου μπορεί να προβλεφθεί σε ένα μεγάλο ποσοστό με τους προγνωστικούς παράγοντες, δηλ. με κάποιες άλλες εξετάσεις, όπως είναι οι υποδοχείς οιστρογόνων και προγεστερόνης, η πρωτεΐνη Her2, η ανάλυση της πλοειδίας του DNA, τα ογκογονίδια p53 και bcl-2 κ.ά. Oι εξετάσεις αυτές γίνονται σε κυτταρολογικό υλικό, όπως και σε ιστολογικό υλικό μετά από τη βιοψία.

Oι άνδρες προσβάλλονται από καρκίνο του μαστού;

Ναι, αν και το ποσοστό είναι πολύ μικρό σε σχέση με τις γυναίκες. Ενας άνδρας με καρκίνο του μαστού αντιστοιχεί σε κάθε 200 γυναίκες καρκινοπαθείς του μαστού. Για τον λόγο αυτό και οι άνδρες, αν διαπιστώσουν κάτι στον μαστό τους, πρέπει να συμβουλευτούν αμέσως τον μαστολόγο.

Προσοχή

1. O σωστός και έγκαιρος έλεγχος του μαστού προλαβαίνει δυσάρεστες καταστάσεις. Είναι κρίμα να μπείτε σε περιπέτειες, είτε από αμέλεια είτε από φόβο, μήπως ακούσετε κάτι δυσάρεστο.

2. O καρκίνος θεραπεύεται στις περισσότερες περιπτώσεις αν διαγνωστεί έγκαιρα και πάντοτε η προληπτική Ιατρική είναι προτιμότερη από τη θεραπευτική Ιατρική.

   

Editorial - Τεύχος 7

Σάββας ΠαπαδόπουλοςΓιατρέ σε ευχαριστώ!
Είναι μια κουβέντα που πολύ συχνά ακούγεται όχι μόνο από τα χείλη των ασθενών, αλλά και των συγγενών τους.
O ιατρός σε αυτή τη δύσκολη αποστολή έχει άξιους συνεργάτες.
Μαζί με αυτόν και πολλοί άλλοι συμμετέχουν στις διαδικασίες διάγνωσης και θεραπείας της ασθένειας, όπως και στην ανακούφιση από τα συμπτώματά της. Νοσηλεύτριες, Αδελφές Χειρουργείου, Βιολόγοι, Βιοχημικοί, Φαρμακοποιοί, Τεχνολόγοι εργαστηρίων και άλλοι εργαζόμενοι, με ειδικότητες ίσως λιγότερο λαμπερές, όμως πολύτιμες και ουσιαστικές. Η ποιότητα της δουλειάς τους παίζει καθοριστικό ρόλο στις αποφάσεις και κρίσεις του ιατρού.
Πιστεύω ότι εκφράζοντας τα συναισθήματα όλων των ιατρών, των μελών του ΔΣ της Ελληνικής Εταιρείας Μαστολογίας αλλά και των ασθενών απευθύνω ένα μεγάλο ευχαριστώ στα μέλη όλων των ομάδων που αγωνίζονται ενάντια στον καρκίνο του μαστού.Η ομαδική εργασία ιατρών πολλών ειδικοτήτων, υποστηριζόμενη από σωστά εκπαιδευμένους συνεργάτες σε ειδικά εξοπλισμένα κέντρα μπορεί να δώσει πολύ καλύτερα αποτελέσματα.
Την αναγκαιότητα αυτών των ειδικά εξοπλισμένων κέντρων -κέντρα μαστού- υποστηρίζουν σε όλες τις παρεμβάσεις και εισηγήσεις τους στους αρμόδιους φορείς, τα μέλη του ΔΣ της Eλληνικής Eταιρείας Mαστολογίας με επικεφαλή την πρόεδρό τους, Kαθηγήτρια Λυδία Ιωαννίδου-Μουζάκα.Τους προηγούμενους μήνες έγιναν από πολλούς φορείς, πολλές εκδηλώσεις για την προώθηση της πρόληψης και της εθελοντικής προσφοράς ενάντια στον καρκίνο του μαστού.
Καλώ όλες τις γυναίκες να αγκαλιάσουν και να δυναμώσουν με την παρουσία τους, τους φορείς και τα κέντρα εθελοντικής υποστήριξης, όπως «Ελλη Λαμπέτη», «Άλμα ζωής», Σύλλογοι Γυναικών με καρκίνο μαστού κ.ά. Καλώ τους ιατρούς που εμπλέκονται στη διάγνωση-θεραπεία του καρκίνου του μαστού να γίνουν μέλη της Ελληνικής Εταιρείας Μαστολογίας. Η γέννηση του Σωτήρα ας δυναμώσει τη θέληση και την ανάγκη μας για προσφορά στους συνανθρώπους μας!

Σάββας Παπαδόπουλος
Διευθυντής Σύνταξης

   

Σελίδα 9 από 14

Άρθρα Περιοδικών
evroiatriki
interamerican-brand
Χορηγοί Επικοινωνίας
Ελλάς EUROPA - Η διακτυακή πύλη της Ευρωπαϊκής Ένωσης Γ Κοινοτικό Πλαίσιο Στήριξης
Επιχειρησιακό Πρόγραμμα Απασχόληση και Επαγγελματική Κατάρτιση Ειδική Υπηρεσία Εφαρμογής Συγχρηματοδοτούμενων Ενεργειών του Ε.Κ.Τ.
Η ενέργεια συγχρηματοδοτείται κατά 80% από το Ευρωπαϊκό Κοινωνικό Ταμείο

Γίνετε Μέλη

Oσοι επιθυμούν να γίνουν μέλη της Ελληνικής Εταιρείας Μαστολογίας ή του Συλλόγου των Φίλων της Eλληνικής Eταιρείας Mαστολογίας και του Kέντρου «Έλλη Λαμπέτη» μπορούν να επικοινωνήσουν στο τηλ. 210 7470257 ή 7773112.

Όσοι θέλουν να γίνουν δωρητές, χορηγοί ή υποστηρικτές του έργου μας και του Kέντρου «Eλλη Λαμπέτη», μπορούν να απευθυνθούν στην Τράπεζα ALPHA BANK, αρ. Λογαριασμού 34900.200.200.3196.

Η Ελληνική Εταιρεία Μαστολογίας πιστεύει ότι και με τη δική σας έμπρακτη συμπαράσταση θα συνεχίσει απρόσκοπτα το δύσκολο έργο της.

Μείνετε Ενήμεροι!




Κάθε Πότε Κάνετε Μαστογραφία

Κάθε Πότε Κάνετε Μαστογραφία

Σας Ενδιαφέρει:

Επιμέλεια: Αρκάδιος Ρουσάκης
Τμήμα Αξονικής και Μαγνητικής Τομογραφίας ΔΘΚΑ «Υγεία»
Επιμέλεια: Δρακούλης Γιαννουκάκος, PhD, Υπεύθυνος Εργαστηρίου Μοριακής Διαγνωστικής, Εθνικό Κέντρο Ερευνας Φυσικών Επιστημών «Δημόκριτος» και BioGenomica Κέντρο Γενετικών Ερευνών & Αναλύσεων ΑΕ

 

Επιμέλεια: Δρ. Δ. Β. Σκάρλος, Παθολόγος-Ογκολόγος, Α.Ε. Καθηγητής Ιατρικής Σχολής Παν/μίου Αθηνών, Διευθυντής Β’ Ογκολογικής Κλινικής, Νοσοκομείο "Ερρίκος Ντυνάν".

 

Επιμέλεια: Αναστασία Τόλια, Σύμβουλος Θηλασμού

 

του Θεόδωρου Σολδάτου, Ιατρού. Ειδικευόμενου Ακτινοδιαγνωστικής Ακτινολογικό Εργαστηρίο Δυτικού Κτιρίου Γενικού Νοσοκομείου Αθηνών "Γ. Γεννηματάς".

 

Copyright © 2010 Μαστολογία.gr All rights reserved. Ελληνική Εταιρεία Μαστολογίας.
Κατασκευή Ιστοσελίδων & Φιλοξενία Ιστοσελίδων Greek Internet Marketing
Restore Default Settings