Τεύχος 3

Δημοσίευση: Περιοδικό mastologia, τεύχος 3
δείτε επίσης: Η ορμονοθεραπεία στον καρκίνο του μαστού

Τα τελευταία 20 χρόνια η 5ετής επιβίωση για ασθενείς με καρκίνο του μαστού έχει αυξηθεί περίπου κατά 10%, κυρίως λόγω της έγκαιρης διάγνωσης και βελτίωσης της θεραπείας. Η έρευνα των τελευταίων ετών υποστηρίζει ότι τόσο η συνολική δόση της χημειοθεραπείας (ΧΜΘ), όσο και η ένταση της δόσης μπορεί να επηρεάσουν την έκβαση της νόσου κατά τη συμπληρωματική θεραπεία του αρχόμενου καρκίνου του μαστού.

Η ουδετεροπενία αποτελεί την κύρια δοσοπεριοριστική ανεπιθύμητη ενέργεια της ΧΜΘ και έχει ως επακόλουθο τη μείωση της δοσολογίας με συνέπεια μειωμένο θεραπευτικό αποτέλεσμα. Η ουδετεροπενία είναι δυνατόν να προκαλέσει πυρετό, λοιμώξεις και σήψη. Η εμπύρετη ουδετεροπενία απαιτεί άμεσα νοσηλεία και αντιβίωση.

Τα αποτελέσματα σημαντικής μελέτης 20ετούς παρακολούθησης ασθενών με καρκίνο του μαστού με θετικούς λεμφαδένες, που τυχαιοποιήθηκαν είτε να μην λάβουν συμπληρωματική ΧΜΘ (ομάδα ελέγχου) είτε να λάβουν 12 κύκλους CMF, δείχνουν ότι το ελεύθερο υποτροπών διάστημα και η συνολική επιβίωση ήταν σημαντικά μεγαλύτερα για τις ασθενείς που έλαβαν τουλάχιστον 85% της προγραμματισμένης δόσης. Αντιθέτως, οι ασθενείς που έλαβαν <65% της προγραμματισμένης δόσης δεν παρουσίαζαν σημαντικές διαφορές από την ομάδα που δεν έλαβε καθόλου ΧΜΘ.

O βαθμός της ουδετεροπενίας εξαρτάται από την ένταση της αγωγής και τα φάρμακα που χορηγούνται, ενώ ο κίνδυνος λοίμωξης και θανάτου είναι ανάλογος με τον βαθμό και τη διάρκεια της ουδετεροπενίας. O κίνδυνος εμφάνισης εμπύρετης ουδετεροπενίας είναι ανάλογος της διάρκειας της σοβαρής ουδετεροπενίας.

H συχνότητα εμφάνισης gram (-) λοιμώξεων, έχει μειωθεί σημαντικά από το 1960 με τη βοήθεια ισχυρών αντιβιοτικών, αλλά οι ρυθμοί θνησιμότητας κυμαίνονται ακόμη σε υψηλά επίπεδα 10-30%. Κατά την ίδια περίοδο έχει αυξηθεί η εμφάνιση gram (+) λοιμώξεων, εξαιτίας της χρήσης διάφορων επεμβατικών πράξεων και συσκευών.

Εμπύρετη ουδετεροπενία ορίζεται ως η εμφάνιση πυρετού (>38.2οC, για 1 ώρα τουλάχιστον) και απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων (ΑNC) <500/μl.

Η συνιστώμενη θεραπεία για την αντιμετώπιση εμπύρετης ουδετεροπενίας περιλαμβάνει ενδονοσοκομειακή νοσηλεία, και χορήγηση ευρέος φάσματος αντιβιοτικών ενδοφλεβίως ή και από του στόματος.

Η εμπύρετη ουδετεροπενία μπορεί να επιμηκύνει την ενδονοσοκομειακή νοσηλεία, να αυξήσει τις απαιτήσεις σε νοσηλευτικό προσωπικό, να αυξήσει το κόστος διάγνωσης και θεραπείας και να μειώσει την ποιότητα ζωής του ασθενούς.

Πριν από την είσοδο των αιμοποιητικών αυξητικών παραγόντων της κοκκιώδους σειράς (G-CSF) στην κλινική πρακτική, η μέθοδος αντιμετώπισης της ουδετεροπενίας από χημειοθεραπεία ήταν η μείωση της δόσης ή/και καθυστέρηση χορήγησης θεραπείας. Η πρακτική αυτή, όμως, ίσως μειώνει την ανταπόκριση της ασθενούς στη θεραπεία. Oι G-CSF έχουν αποδειχτεί αποτελεσματικοί στη μείωση της διάρκειας της ουδετεροπενίας απο χημειοθεραπεία, προσφέροντας τη δυνατότητα διατήρησης της έντασης της δόσης της ΧΜΘ. Oι G-CSF έχουν επιδείξει σημαντική αποτελεσματικότητα όταν χορηγούνται προφυλακτικά, πρωτογενώς με τον πρώτο κύκλο θεραπείας ή δευτερογενώς μετά από την εμφάνιση εμπύρετης ουδετεροπενίας.

Μια μεταανάλυση 8 τυχαιοποιημένων μελετών (Ν=1.144) επιβεβαιώνει την αξία των G-CSF στη μείωση της εμφάνισης εμπύρετης ουδετεροπενίας, των επιβεβαιωμένων εργαστηριακά λοιμώξεων και περιορισμό της ανάγκης για μείωση ή/και καθυστέρηση της δόσης σε διαφορετικά είδη κακοήθειας και διαφορετικά θεραπευτικά προγράμματα.

Η καθυστέρηση στην έναρξη της χορήγησης των G-CSF (>72ώρες) εμφανίζει περισσότερα εμπύρετα επεισόδια, αυξημένη χρήση αντιβιοτικών και υψηλότερο κόστος όταν συγκρίνεται με την έγκαιρη έναρξη της θεραπείας. Καθυστερημένη χορήγηση φαίνεται να μην έχει κανένα όφελος, και ισοδυναμεί με μη χορήγηση.

O σχετικά μικρός χρόνος ημίσειας ζωής των G-CSF, που απαιτεί καθημερινές υποδόριες ενέσεις οδήγησε στην ανάπτυξη ενός νέου μορίου: μιας κυτοκίνης μακράς διάρκειας δράσης, το pegfilgrastim. H παρουσία της πολυαιθυλενογλυκόλης στο μόριο αυτό έχει ως αποτέλεσμα να μειώνεται σημαντικά η σπειραματική διήθηση, να ελαχιστοποιείται η νεφρική κάθαρση και τα ουδετερόφιλα να αποτελούν την κύρια οδό απομάκρυνσης. Σε συνθήκες ουδετεροπενίας τα επίπεδά του στον ορό του αίματος παραμένουν αυξημένα και καθώς τα ουδετερόφιλα επανέρχονται σε φυσιολογικά επίπεδα, αυτά μειώνονται, καθώς το φάρμακο απομακρύνεται από τα ουδετερόφιλα. Η «αυτορρυθμιζόμενη» φαρμακοκινητική του είναι απευθείας ανάλογη με τη μοναδική αιμοποιητική ανάκαμψη που διαθέτει ο κάθε ασθενής και προσαρμόζεται κάθε φορά στις ανάγκες του.

Μία εφάπαξ δόση pegfilgrastim είναι το ίδιο αποτελεσματική με καθημερινές ενέσεις filgrastim, όπως δείχνουν τα αποτελέσματα 2 μελετών σε ασθενείς με καρκίνο του μαστού, οι οποίες έλαβαν 4 κύκλους δοξορουβικίνης 60mg/m2 και δοσεταξέλης 75mg/m2 κάθε 3 εβδομάδες. Eικοσιτέσσερεις ώρες μετά την ολοκλήρωση της ΧΜΘ τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν είτε pegfilgrastim εφάπαξ (σταθερή δόση 6mg ή 100μg/kg) και στη συνέχεια καθημερινά placebo είτε filgrastim 5μg/ kg/ημέρα έως ανάκαμψης των ουδετερόφιλων. Η συχνότητα εμφάνισης εμπύρετης ουδετεροπενίας στις ασθενείς που έλαβαν pegfilgrastim ήταν χαμηλότερη από αυτές που έλαβαν filgrastim.

Τα σταθερά και χωρίς διακυμάνσεις επίπεδα του φαρμάκου στον ορό πιθανόν ενισχύουν την αποτελεσματικότητά του συγκριτικά με τις διακυμάνσεις που παρατηρούνται κατά την καθημερινή χορήγηση G-CSF.

Σε συνδυασμένη αναδρομική ανάλυση δύο άλλων μελετών, ο κίνδυνος εμφάνισης εμπύρετης ουδετεροπενίας ήταν σημαντικά χαμηλότερος, κατά 42%, για τις ασθενείς που έλαβαν pegfilgrastim συγκριτικά με αυτές που έλαβαν καθημερινά filgrastim (11% έναντι 19%, αντίστοιχα, σχετικός κίνδυνος=0.56, Ρ<0.05).

Συγκριτικά με ασθενείς που δεν λαμβάνουν G-CSF η σχετική μείωση στην παρατηρούμενη εμπύρετη ουδετεροπενία για τις ασθενείς που έλαβαν pegfilgrastim είναι 71%.

Μια πρόσφατη μελέτη εξετάζει την αποτελεσματικότητα του pegfilgrastim σε 14ήμερη χορήγηση TAC σε ασθενείς με καρκίνο του μαστού. Η εμπύρετη ουδετεροπενία δεν ήταν η κυρίαρχη τοξικότητα και οι περισσότεροι ασθενείς διατήρησαν την ένταση της δόσης. Η μέση ένταση δόσης ήταν: δοσεταξέλη=90%, δοξορουβικίνη=96%, κυκλοφωσφαμίδη=94%. Το 66% των κύκλων χορηγήθηκε χωρίς μειώσεις.

Σε μια άλλη πρόσφατη μελέτη, ασθενείς με καρκίνο του μαστού τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν G-CSF καθημερινά από την ημέρα 5-10 (ομάδα Α) ή pegfilgrastim την ημέρα 2 (ομάδα Β) ή pegfilgrastim+ciprofloxacin (ομάδα Γ) προφυλακτικά από τον πρώτο κύκλο. Η ομάδα που έλαβε pegfilgrastim εμφάνισε σχετική μείωση στην εμφάνιση εμπύρετης ουδετεροπενίας κατά 63% (A: 17.1% έναντι B: 6.4%, p<0.001).

Πρόσφατα (Μάρτιος 2005), ανακοινώθηκαν από το National Comprehensive Cancer Network (NCCN) οι νέες κατευθυντήριες οδηγίες για τη χορήγηση των αυξητικών παραγόντων στον ογκολογικό ασθενή, προκειμένου να ελαχιστοποιείται ο κίνδυνος για ουδετεροπενικές επιπλοκές. Το NCCN συστήνει τη χορήγηση αυξητικού παράγοντα από τον πρώτο κύκλο στις ασθενείς που διατρέχουν κίνδυνο εμφάνισης εμπύρετης ουδετεροπενίας >20%. Oι ασθενείς που διατρέχουν κίνδυνο 10-20% πρέπει να αξιολογούνται εάν χρειάζονται πρωτογενή προφύλαξη. Το NCCN αναφέρεται μεταξύ άλλων και σε μια πολυκεντρική μελέτη φάσης ΙΙΙ. Ασθενείς με καρκίνο του μαστού έλαβαν είτε εικονικό φάρμακο είτε pegfilgrastim από τον πρώτο κύκλο της ΧΜΘ με δοσεταξέλη (100mg/m2, κάθε 21 ημέρες), όπου η αναμενόμενη επίπτωση εμπύρετης ουδετεροπενίας χωρίς αυξητικό παράγοντα είναι ~20%. Tα αποτελέσματα δείχνουν ότι η προφύλαξη από τον πρώτο κύκλο και σε όλους τους επόμενους μειώνει κατά 94% την εμφάνιση εμπύρετης ουδετεροπενίας (17% έναντι 1%, p<0.001), κατά 93% τις νοσηλείες (14% έναντι 1%, p<0.001) και κατά 80% την ενδοφλέβια αντιβίωση (10% έναντι 2%, p<0.001)45.

Συμπερασματικά, η χρήση των αυξητικών παραγόντων και ιδιαίτερα εκείνων με παρατεταμένη δράση βοηθά σημαντικά τις ασθενείς, ελαττώνοντας τους κινδύνους της χημειοθεραπείας, επιτρέποντας τη χορήγησή της σε σωστό χρόνο και στη σωστή δοσολογία.