Ασφάλεια και Αποτελεσματικότητα της Αναστροζόληs σε Μετεμμηνοπαυσιακές Γυναίκες

Σάββατο, 28 Ιούνιος 2008 14:07
Πλήρης Τίτλος (για τεχνικούς λόγους δε μπορούσε να συμπεριληφθεί ολοκληρωμένος στην επικεφαλίδα): Ασφάλεια και Αποτελεσματικότητα της Αναστροζόληs σε Μετεμμηνοπαυσιακές Γυναίκες με Πρώιμο και Oρμονοευαίσθητο Καρκίνο του Μαστού
Δημήτριος Tζαννίνης, MD
Παθολόγος-Oγκολόγος
Δ/ντής Oγκολογικού Τμήματος, Ιατρικό Κέντρο Αθηνών
e-mail:
Αυτή η διεύθυνση ηλεκτρονικού ταχυδρομείου προστατεύεται από κακόβουλη χρήση. Χρειάζεται να ενεργοποιήσετε την Javascript για να τη δείτε.
O καρκίνος του μαστού αποτελεί έναν από τους συχνότερους καρκίνους παγκοσμίως. Η συχνότητα εμφάνισης αυξάνεται προοδευτικά με την ηλικία, ενώ στις αναπτυγμένες χώρες μία ανάμεσα σε κάθε οκτώ γυναίκες θα εμφανίσει στη διάρκεια της ζωής της καρκίνο του μαστού1. Περίπου 75% των καρκίνων του μαστού εμφανίζονται μετά την εμμηνόπαυση, ενώ σε ποσοστό τουλάχιστον 80% εκφράζουν θετικούς υποδοχείς οιστρογόνων ή/και προγεστερόνης που τους καθιστά ευαίσθητους σε ορμονικούς χειρισμούς2. O αποκλεισμός των ορμονικών υποδοχέων αποτελεί ένα από τα ισχυρότερα όπλα κατά του καρκίνου του μαστού. Από τη δεκαετία του '70 η ταμοξιφαίνη, ένας αναστολέας των οιστρογονικών υποδοχέων, χορηγήθηκε ευρύτατα παγκοσμίως με αποτέλεσμα τη σημαντική μείωση όχι μόνο των υποτροπών αλλά και του κινδύνου θανάτου από τον καρκίνο του μαστού. Σε ασθενείς με ορμονοευαίσθητο καρκίνο του μαστού η ταμοξιφαίνη μειώνει τον κίνδυνο της υποτροπής κατά 41% περίπου και τον κίνδυνο θανάτου κατά 34%. Αυτό μεταφράζεται σε μια απόλυτη μείωση του κινδύνου υποτροπής κατά 11,8% στα 15 χρόνια παρακολούθησης και μια απόλυτη μείωση του κινδύνου θανάτου από καρκίνο του μαστού κατά 9,2%3.
Οι αναστολείς της αρωματάσης αποτελούν μια νέα σχετικά κατηγορία αντιοιστρογόνων που δρουν μέσω αναστολής ενός ενζύμου -της αρωματάσης- που είναι υπεύθυνο για τη μετατροπή της ανδροστενεδιόνης, που παράγεται στα επινεφρίδια, σε οιστρογόνα στους περιφερικούς ιστούς. Αυτός είναι και ο σημαντικότερος τρόπος παραγωγής οιστρογόνων στις μεταεμμηνοπαυσιακές γυναίκες (Σχήμα 1).

Σχήμα1. Αναστολή της αρωματάσης μέσα στο καρκινικό κύταρο του μαστού.
Η αναστρoζόλη (arimidexTM), αποτελεί ένα μη στεροειδικό αναστολέα της αρωματάσης, τρίτης γενιάς, με ισχυρή δράση κατά του καρκίνου του μαστού τόσο σε προχωρημένα, όσο και σε πρώιμα στάδια της νόσου. Χρησιμοποιήθηκε για πρώτη φορά το 1995 για προχωρημένη νόσο, ενώ το 2002 πήρε έγκριση και για τον πρώιμο καρκίνο του μαστού. Τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες με μεγάλο αριθμό ασθενών έχουν μελετήσει τη δράση της αναστροζόλης είτε ως αρχική θεραπεία αμέσως μετά τη μαστεκτομή είτε ως διαδοχική θεραπεία μετά από 2 έως 3 χρόνια ταμοξιφαίνης (Πίνακας 1).
Από τις μελέτες διαδοχικού σχεδιασμού η ιταλική μελέτη ITA, η αυστριακή μελέτη ABCSG-8 και η γερμανική ARNO-95 είχαν παρόμοιο σχεδιασμό και σύγκριναν 5 χρόνια ταμοξιφαίνης με μια διαδοχική θεραπεία που περιλάμβανε 2 έως 3 χρόνια ταμοξιφαίνης ακολουθούμενα από 2 έως 3 χρόνια αναστροζόλης4,5. Μια μεταανάλυση των τριών μελετών (4.006 ασθενείς, μέσος χρόνος παρακολούθησης 30 μήνες) κατέληξε στο συμπέρασμα ότι οι ασθενείς που έκαναν την αλλαγή σε αναστροζόλη συγκριτικά με εκείνες που πήραν μόνο ταμοξιφαίνη είχαν λιγότερες υποτροπές της νόσου και λιγότερους θανάτους, με αποτέλεσμα βελτίωση της ελεύθερης νόσου επιβίωσης κατά 41% (HR 0,59), βελτίωση της ελεύθερης απομακρυσμένων υποτροπών επιβίωσης κατά 39% (HR 0,61) και βελτίωση της συνολικής επιβίωσης κατά 29% (HR 0,71, 95% CI 0,52 - 0,98)6. Η σημαντικότερη μελέτη, όμως, με αναστροζόλη ήταν η μελέτη ATAC (The Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination), η οποία σκοπό είχε να μελετήσει την αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της αναστροζόλης χορηγούμενης ευθύς εξαρχής και σε δόση 1mg ημερησίως συγκριτικά με την ταμοξιφαίνη χορηγούμενη σε δόση 20mg ημερησίως, για 5 συνολικά χρόνια σε 9.366 μεταεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με ορμονοευαίσθητο καρκίνο του μαστού7.
Η μελέτη αυτή έχει ολοκληρώσει 100 συνολικά μήνες παρακολούθησης που αποτελεί και τον μακρύτερο χρόνο παρακολούθησης από όλες τις μελέτες με αναστολέα αρωματάσης σε πρώτη γραμμή και για τον λόγο αυτό της προσδίδει ιδιαίτερη βαρύτητα. Η μελέτη αυτή έδειξε σημαντικό όφελος κατά 15% υπέρ του σκέλους της αναστροζόλης στην ελεύθερη νόσου επιβίωση (DFS, HR 0,85, 95% CI 0,76-0,94). Σε απόλυτους αριθμούς η διαφορά στην ελεύθερη νόσου επιβίωση υπέρ της αναστροζόλης αυξήθηκε από 2,8% στην πενταετία (οπότε και σταμάτησε η χορήγηση του φάρμακου) σε 4,8% μετά από 9 χρόνια, που σημαίνει ότι η αναστροζόλη εξακολουθεί να ασκεί την ευεργετική της δράση σε σχέση με την ταμοξιφαίνη ακόμη και μετά από τη διακοπή της χορήγησής της (το λεγόμενο carry over effect). Παρατηρήθηκε επίσης παράταση του χρόνου μέχρι την υποτροπή, και μείωση των απομακρυσμένων μεταστάσεων υπέρ της ομάδας της αναστροζόλης. Σε μια ξεχωριστή αναφορά φαίνεται ότι το όφελος αυτό μεγιστοποιείται στην ομάδα των γυναικών με θετικούς υποδοχείς οιστρογόνων αλλά αρνητικούς για προγεστερόνη.
Στην ίδια μελέτη παρατηρήθηκε μια μείωση κατά 40% του σχετικού κινδύνου εμφάνισης ετερόπλευρου καρκίνου του μαστού υπέρ της αναστροζόλης, και καθόσον είναι γνωστό ότι η ταμοξιφαίνη μειώνει τον κίνδυνο ετερόπλευρου καρκίνου κατά 50% περίπου, φαίνεται ότι η αναστροζόλη μπορεί να προλάβει την εμφάνιση του ετερόπλευρου καρκίνου του μαστού στο 70-80% περίπου των ασθενών με θετικούς υποδοχείς οιστρογόνων. Δεν παρατηρήθηκε διαφορά ως προς τη συνολική επιβίωση ανάμεσα στις δύο ομάδες. Ωστόσο, ο χρόνος παρακολούθησης μέχρι τώρα θεωρείται βραχύς και δεν αποκλείεται με μακρύτερο χρόνο παρακολούθησης να φανεί κάποια διαφορά στο μέλλον υπέρ της αναστροζόλης. Στην ανάλυση ξεχωριστών υποομάδων της μελέτης ΑΤΑC δεν παρατηρήθηκε υποομάδα που να μην έχει πλεονεκτήματα ως προς τη χορήγηση της αναστροζόλης. Oσον αφορά στην ασφάλεια του φάρμακου φαίνεται ότι η αναστροζόλη είναι καλά ανεκτό φάρμακο με ήπιο προφίλ παρενεργειών. Στη μελέτη ΑTAC ο αριθμός των σοβαρών παρενεργειών ήταν σημαντικά μειωμένος στην ομάδα της αναστροζόλης για όλο το χρονικό διάστημα της παρακολούθησης. Σημειώθηκαν σχετικά λιγότερα ποσοστά καρκίνου του ενδομητρίου (0,2% έναντι 0,8%), θρομβοεμβολικών επεισοδίων (2,8% έναντι 4,5%), των εξάψεων (41% έναντι 36%), και κολπικής αιμορραγίας (5,4% έναντι 10,2%), ενώ παράλληλα παρατηρήθηκαν αυξημένα ποσοστά αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων στην ομάδα της ταμοξιφαίνης (2,8% έναντι 2,0%). Μια σημαντική παρατήρηση ήταν ότι δεν σημειώθηκε αυξημένος κίνδυνος θανάτων από καρδιαγγειακά επεισόδια στην ομάδα της αναστροζόλης σε αντίθεση με ανησυχίες που υπάρχουν σχετικά με άλλους αναστολείς αρωματάσης και τον κίνδυνο εμφάνισης καρδιαγγειακών επεισοδίων. Η συχνότερη και σημαντικότερη παρενέργεια στην ομάδα της αναστροζόλης ήταν τα μυοσκελετικά προβλήματα, όπως οι αρθραλγίες, καθώς και θέματα που έχουν σχέση με την οστεοπόρωση όπως είναι τα κατάγματα (2,93% έναντι 1,90%). Μετά, όμως, από τη λήξη της 5ετίας ο κίνδυνος καταγμάτων παρέμεινε ίδιος και στις δύο ομάδες που σημαίνει ότι η αρνητική επίδραση του φάρμακου στον οστικό μεταβολισμό εξαφανίζεται αμέσως με τη διακοπή χορήγησής του. Επιπλέον, τα κατάγματα που καταγράφηκαν στην ομάδα της αναστροζόλης δεν ήταν σοβαρά - όπως κατάγματα του ισχίου. Αλλες μελέτες δείχνουν ότι θα είναι πιθανή η πρόληψη της οστεοπόρωσης και των επιπλοκών της με τη χορήγηση διφωσφονικών φαρμάκων.
Ως συμπέρασμα, η αναστροζόλη αποτελεί μια σημαντική εξέλιξη στην ορμονοθεραπεία του πρώιμου και ορμονοεξαρτώμενου καρκίνου του μαστού. Μειώνει σημαντικά τον κίνδυνο στις γυναίκες αυτές σε σύγκριση με την ταμοξιφαίνη. Και πώς αντιλαμβανόμαστε αυτόν το κίνδυνο και με ποιες παραμέτρους καθορίζεται; Αφενός μεν υπάρχει ο κίνδυνος υποτροπής της νόσου ο οποίος μειώνεται σε απόλυτους αριθμούς κατά 4,8% στα 9 χρόνια συγκριτικά με την ταμοξιφαίνη, αφετέρου δε είναι και ο κίνδυνος σοβαρών παρενεργειών, όπως ο καρκίνος του ενδομητρίου, τα αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια και τα θρομβοεμβολικά φαινόμενα που μειώνονται σημαντικά με τη χορήγηση της αναστροζόλης. Με τα δεδομένα αυτά προτείνεται η χορήγηση αναστροζόλης, το νωρίτερο δυνατόν, ως η καλύτερη διαθέσιμη θεραπεία με σκοπό τη μείωση του κινδύνου υποτροπής, αλλά ταυτόχρονα την ελαχιστοποίηση των σοβαρών επιπλοκών της θεραπείας.
Βιβλιογραφία
1. Dellapasqua S et al. The choice of systemic adjuvant therapy in receptor positive early breast cancer. Eur J Cancer 2005; 41: 357-364.
2. Anderson WF et al. Estrogen receptor breast cancer phenotype in the SEER database. Breast Canc Res Treat 2002; 76: 27-36.
3. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group. Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Lancet 2005; 365: 1687-1717.
4. Jakesz R, Jonat W, Gnant M et al. Switching of postmenopausal women with endocrine-responsive early breast cancer to anastrozole after 2 years' adjuvant tamoxifen: combined results of ABCSG trial 8 and ARNO 95 trial. Lancet 2005; 366: 455-462.
5. Boccardo F, Rubagotti A, Guglielmini P et al. Switching to anastrozole versus continued tamoxifen treatment of early breast cancer. Updated results of the Italian tamoxifen anastrozole (ITA) trial. Ann Oncol 2006; 17 (suppl 7): vii10-vii14.
6. Jonat W et al. Effectiveness of switching from adjuvant tamoxifen to anastrozole in postmenopausal women with hormone-sensitive early-stage breast cancer: a meta-analysis. Lancet Oncol 2006 Dec; 7(12): 991-6.
7. Forbes JF, Cuzick J, Buzdar A, Howell A, Tobias JS, Baum M. Effect of anastrozole and tamoxifen as adjuvant treatment for early-stage breast cancer: 100-month analysis of the ATAC trial. Lancet Oncol 2008 Jan; 9(1): 45-53.